失智症藥物研發開啟新契機

全球失智症人口快速增加,人人都害怕自己成為下一個失智症患者,其中,老人痴呆症(台稱阿茲海默症,(英语:Alzheimer’s disease,縮寫:AD))是最常見類型,約佔失智症的6成,估計全球患者高達3千萬人,但迄今人類仍對它束手無策、找不到有效治療方式。 不過,最新國外研究發現,利用調控免疫細胞的代謝,有望找到對付它的新藥物,為失智症患者帶來一道曙光。

老人痴呆症是一種慢性神經退化性的疾病

國立陽明大學微生物及免疫學研究所副教授陳念榮表示,已有研究顯示,老人痴呆症和大腦中異常蛋白質(乙型澱粉樣蛋白,amyloid -β , Aβ)的堆積有關,它會破壞週邊神經細胞,加速病變。

這時,有賴大腦中的清道夫──微膠細胞(microglia,屬於免疫系統中巨噬細胞的一種,分佈於腦部組織中)去包圍、清除這些堆積的異常蛋白質。 但是當微膠細胞表面的第二型髓系細胞觸發受體(TREM2)發生突變,微膠細胞會慢慢凋零,無法正常清除異常蛋白質,導致神經細胞死亡,老人痴呆症日益惡化。 這個發現引起國際關注,專家學者試圖解密,從中尋找治療老人痴呆症的可能方式。

(美國華盛頓大學醫學院教授馬可科隆納(Marco Colonna)(前排右4)的研究團隊發現造成老人痴呆症的可能原因,並找出可能的嶄新治療藥物。圖片來源:謝佳君)

基因突變、免疫細胞失去能量,無法正常運作

但為何TREM2的突變會讓微膠細胞自我凋零,甚至引發一連串神經發炎、死亡等反應?

美國華盛頓大學醫學院教授馬可科隆納(Marco Colonna)日前在林口長庚醫院舉辦的「2019福爾摩沙免疫學校與會議」,發表研究團隊的最新發現。 他指出,TREM2會對微膠細胞發出訊號,讓微膠細胞在吸收養分後啟動代謝過程並產生能量,可如常運作,對於微膠細胞的存活、增生、功能都有密切關係。

但是,當TREM2突變,微膠細胞接收不到訊號,便無法吸收養分去啟動代謝、並獲得能量,最後會造成細胞功能不健全,無法發揮功能、完成清理異常蛋白質堆積的工作。

「最有趣的發現是,科隆納把『代謝啟動缺陷』這件事用藥物去取代,回復能量提供,讓微膠細胞又能正常運作!」陳念榮解釋,科隆納的團隊嘗試讓TREM2基因突變的老鼠補充肌酸類藥物(cyclocreatine),發現微膠細胞可以跳過吸收養分及代謝的步驟,重新產生能量,也就是繞過缺陷處,直接從中間缺口修補因TREM2缺失所造成的代謝缺陷,讓微膠細胞回到可以正常工作的狀態。

現成藥物讓免疫細胞重獲能量,清除異常蛋白質堆積

「如果只從TREM2突變進行基因修補,太遙遠且緩不濟急,」陳念榮說,基因修補通常需在人類胚胎時期就進行幹細胞修補,避免出現和父母一樣的疾病。 但老人痴呆症是退化性疾病,不會一出生就造成明顯疾病,所以不太可能這麼做。

但科隆納的實驗找到了新契機。

肌酸類藥物目前較常用於治療先天代謝性疾病「肌酸缺少症候群」,是一種現成藥物,取得容易,只是過去沒有發現、並用來治療TREM2突變的問題。 如今專家找到免疫細胞與代謝、能量轉換的連結,也許將來就能依此研發出治療老人痴呆症的藥物。

「這也突破過去藥物研發的瓶頸,」陳念榮說,這幾年一直在發展失智症藥物,著力點大多放在異常蛋白質的生成過程、異常蛋白質為何會堆積;也有一些抗體藥物試圖用抗體標定出異常蛋白質,幫助微膠細胞更能夠偵測到並將它清除。

但,困境在於,一方面發病位置在腦部,這些抗體不容易進入腦屏障的環境中;或者即使進入了腦部,「但光有這些標記,卻沒有正常運作的微膠細胞將它清除,這些抗體藥物、標定工具也無用武之處。」

如今找出異常蛋白質無法被清理的原因、以及微膠細胞傷害自己的過程,再藉由藥物幹擾,克服了基因突變的缺陷,重新活化微膠細胞如清道夫的功能,「如果再搭配抗體治療,標記出異常蛋白質,就像清道夫能清楚看到垃圾,更能將異常蛋白質有效清除。」

(最新國外研究發現,利用調控免疫細胞的代謝,有望找到對付它的新物,為失智症患者帶來一道曙光。圖:鄭佳玲製圖)

恢復免疫細胞正常功能,找出研發失智症藥物新契機

長庚紀念醫院腎臟科副教授楊皇煜也表示,了解到老人痴呆症和微膠細胞的能量代謝有關係,或許有機會從這方面下手,減輕或延緩疾病惡化。

陳念榮興奮地表示,

細胞代謝對於免疫的影響是近來相當熱門的題目,代謝不正常可能影響免疫功能,若能解決代謝問題,就有助於恢復免疫細胞正常功能,應用在老人痴呆症,不僅符合最新潮流,也是重大的突破性發現。

科隆納的研究也提出老人痴呆症治療的時機,可以從代謝介入藥物的想法去設計,對於藥廠開發新藥具有啟發性,若能藉此研發出有效對付失智症的藥物,將會是失智症患者的一大福音。

轉載自康健雜誌精選文章, 版權全屬康健雜誌精選文章

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